Validation

Thursday, 10 September 2015 Validation Hits: 11610

Sudah menjadi ketetapan dalam peraturan bahwa setiap industri farmasi harus bisa memberikan dokumentasi yang merupakan pembuktian dari prosedur pembersihan mesin dan peralatan yang terlibat dalam proses produksi dan bersinggungan langsung dengan produk. Kegiatan yang dinamai validasi pembersihan. Di sono-nya dikenal dengan nama Cleaning Validation. Dasar pertimbangan logis dibalik itu cukup jelas, bahwa mesin proses (terutama produk farmasi) sebelum dipakai harus bersih. Bersih dari sisa produk yang sama dari batch sebelumnya, bersih dari kontaminasi silang produk lain yang kebetulan menggunakan mesin peralatan sama, bersih dari pengotor seperti debu, partikel asing, bersih dari sisa media pembersih (cleaning agent, detergent, solvent) bila pembersihan membutuhkan hal itu, dan bersih dari mikroorganisme.

Saya coba bercerita tentang gambaran besarnya sebuah kegiatan yang bernama Validasi Pembersihan. Sesuatu yang dari istilahnya terlihat sederhana, tapi menurut saya banyak sekali kegiatan ilmiah yang banyak dan rumit, sehingga diperlukan perhatian terhadap detail dan mempertahankan semangat agar selalu teliti dalam setiap langkahnya. Tulisan ini lebih seperti pengantar bagi kita semua untuk memasuki dunia yang dinamakan validasi pembersihan. Pernak-pernik detail selanjutnya akan saya ceritakan pada tulisan-tulisan berikutnya tentang tema ini setiap saya ada kesempatan.

Hal pertama kali yang harus dipahami adalah tentang paradigma keadaan 'bersih' suatu mesin dan peralatan proses itu sendiri. Banyak orang berpendapat bahwa apa yang dilakukan saat validasi pembersihan akan menentukan kondisi bersih-nya. Hal yang menurut saya kurang tepat. Bila dianalogikan, pelaksanaan validasi pembersihan itu mirip seperti ujian sekolah. Tindakan pembuktian yang dibutuhkan untuk menetapkan bahwa upaya belajar dan semua hal yang terkait dengannya sudah dinyatakan baik sesuai kriteria penerimaan yang dipersyaratkan sebelumnya. Tidak lulus ujian bukan berarti ada yang salah dengan ujiannya, tapi harus dipahami bahwa koreksi yang dilakukan justru pada prosesnya, bukan pada tindakan pembuktiannya.

Sehingga bicara Validasi Pembersihan akan kurang lengkap bila tidak didahului dengan pengetahuan para pelaku validasi agar lebih dahulu memahami dan tahu betul semua hal yang mendukung terjadinya kondisi bersih. Berawal dari pengetahuan dan pemahaman akan desain mesin dan peralatan. Sejauh mana desain itu membawa semangat sifat 'cleanability' (kemudahan untuk bisa dibersihkan). Dari sisi geometrinya sehingga proses pembersihan mudah menjangkau titik terjauh dan terdalam dari area yang terpapar produk, pemilihan material mesin, konsep pembersihan yang diterapkan dalam mesin dan peralatan itu, sampai ide-ide tentang bagaimana proses pembersihan nantinya dapat efektif memenuhi kriteria penerimaan 'bersih' dan efisien dari sisi biaya proses pembersihannya.

Pengetahuan tentang desain fasilitas, kemudian diikuti dengan pemahaman prosedur pembersihan yang sudah ditetapkan untuk suatu produk dan suatu kondisi. Karena prosedur yang terdokumentasi juga kadang membutuhkan interpretasi-interpretasi yang harus disamakan persepsinya, apalagi kalau prosedur itu sangat kompleks dan rumit. Ada hal kunci yang perlu digarisbawahi pada prosedur pembersihan. Hal yang orang sebut sebagai 'parameter proses pembersihan'. Biasa disingkat mudah dengan istilah TACT. Time atau waktu, Action adalah tindakan-tindakan dalam proses pembersihan, misalnya mengaduk, membilas, menggosok, dsb. Concentration/Chemistry yaitu terkait cleaning-agent bila ada. Dan Temperature bila dalam sekuen pembersihan ada kebutuhan pemanasan atau pendinginan.

Ada tolok ukur proses, ada tolok ukur yang diperlukan untuk bisa menengarai kondisi dan hasil bersih nantinya. Yaitu yang biasa orang memberi istilah WINS. Yaitu Water adalah air yang digunakan pada proses pembersihan tentunya dengan karakteristik terukur yang ada padanya. Individual Performing Cleaning adalah tolok ukur yang bisa dipakai sebagai penanda 'bersih' itu sendiri dari yang sifatnya manual kualifitatif seperti 'visually clean', sampai yang bersifat kuantitatif dengan pengujian menggunakan instrumen ukut. Nature of Soil adalah sifat-sifat pengotor yang kita perlu kenali yang membuat proses pembersihan itu dikategorikan menjadi 'tidak bersih'. Dari sifat pengotor itu kita tahu hal-hal yang harus kita buktikan. Artinya bila sifat pengotor itu tidak terdeteksi, maka itulah bukti secara ilmiah bahwa mesin peralatan dikatakan bersih. Dan satu lagi adalah Surface Being Cleaned, area tempat pembersihan itu dilakukan.

Tahap berikutnya adalah melakukan pemetaan ruang lingkup validasi pembersihan itu sendiri. Yaitu membuat daftar cakupan semua mesin dan peralatan yang harus dibuktikan proses pembersihan terhadapnya. Baik yang terpasang (tangki, pipa, permukaan mesin, dsb), maupun pada komponen lepasan (sensor produk, mixing-tool yang bisa dilepas, material handling tool, dsb). Kemudian buat daftar cakupan produk yang diproses di mesin tersebut. Informasi ikutannya adalah kita perlu juga membuat semua daftar zat aktif beserta sifat-sifatnya (Dosis Terapi, Toxicity, NOEL-No Observable Effect Level, LOEL-Lowest Observable Effect Level, Allergenic Level). Dan daftar kumplit skenario pembersihan yang ditetapkan.

Skenario pembersihan juga mencakup hal-hal yang ditetapkan pada timeline di seputar proses pembersihan, yaitu: Clean Hold Time, adalah waktu maksimal yang ditetapkan bagi mesin dan peralatan setelah proses pembersihan sampai dipakai kembali, Dirty Hold Time, yaitu batas waktu yang ditetapkan sejak proses produksi terakhir sampai dengan proses pembersihan. Dan Batch Campaign, adalah sekuel maksimal yang diperbolehkan terhadap produk yang sama sejak pembersihan sampai prosedur pembersihan berikutnya dilakukan. Satuan batch-campaign bisa waktu atau bisa juga jumlah batch.

Apakah semua tempat, semua produk, semua zat aktif dan semua skenario beserta kemungkinan variasinya itu harus dibuktikan? Bagi sebuah industri usaha, tentunya hal ini justru dihindari. Itulah mengapa ada tahap studi validasi yang menuntut kita melakukan kajian ilmiah dan risiko sehingga didapat kondisi worst case. Di titik itulah pembuktian kita lakukan. Artinya bila di titik ini baik, maka kita bisa pertanggung jawabkan hal itu mewakili semua hal diatas juga baik.

Kemudian perlu ditetapkan juga atribut yang akan kita uji sebagai bukti kondisi bersih tadi melalui telaah WINS diatas. Dan penetapan rencana sampling yang akan kita lakukan, meliputi lokasi, jumlah dan replikasinya. Yang tentunya juga atas pertimbangan ilmiah dan risiko yang mungkin terjadi. Penetapan metode pengambilan sample-nya, apakah dengan metode swab atau rinse beserta alasan lilmiah dibalik itu. Dan penetapan metode uji terhadap sample, tentunya diikuti dengan Validasi Metode Analisa dari setiap pengujian yang dipilih.

Hal yang terakhir juga penting adalah penetapan kriteria penerimaan dari setiap atribut uji di atas. Ada beberapa pendekatan, yaitu:

Kualitatif disebut sebagai Visually Clean, tentunya dengan menetapkan kondisi-kondisi saat pengujian (kompetensi penguji, intensitas cahaya saat pengamatan, posisi pengamatan, titik pengamatan) sehingga hasilnya bisa dijamin akan obyektif.

Pendekatan Dosis terapi, yaitu dengan konsep bahwa tidak lebih dari 0,1% normal dosis-terapi produk yang boleh 'terbawa' pada maksmum lethality dose di produk yang diproses setelah pembersihan. Tentunya hal ini perlu dilakukan perhitungan dengan matrik mesin peralatan, produk sebelum pembersihan, produk sesudah pembersihan beserta sifat kuantitatif zat aktif yang terkandung didalamnya.

Pendekatan bahwa maksimum boleh ada 10 ppm kandungan suatu zat asing, yang ikut pada suatu produk. Untuk hal ini dipertegas lagi dengan regulasi baru yang diterbitkan oleh EMA (European Medicines Agency) pada November 2014 yang membuat daftar yang terus tumbuh tentang zat beserta PDE-nya (Permitted Daily Exposure) yang dikalikan faktor keamanan sebagai kompensasi perbedaaan antara manusia dengan satu dengan lainnya, didapat batas toxicity zat tersebut.

Dari semua hal diatas, dicari yang paling kecil, itulah kriteria penerimaan yang dipakai.

Khusus untuk batas mikrobiologi, ada beberapa pendekatan lain yaitu dengan memakai batas mikroba pada syarat ruang, atau batas mikroba pada produk. Perhatian lebih untuk hal ini terutama pada pengolahan produk-produk steril.

Setelah desain tata cara uji validasi dibuat, tak kalah pentingnya adalah melakukan pengawasan langkah demi langkah terhadap pelaksanaan validasi itu sendiri. 

Pitoyo Amrih

• < Prev
• Next >